Sam Simon preminuo je u svom domu u Los Angelesu u 60. godini života nakon duge i teške bolesti.
Piscu, producentu i velikom filantropu rak debelog crijeva dijagnosticiran je krajem 2012. godine, kada mu je rečeno da ima još samo par mjeseci života. Tada je ostatak svog života odlučio posvetiti humanitarnom radu te je osnovao Zakladu Sam Simon, a svoje bogatstvo odlučio je darovati organizacijama koje pomažu djeci i životinjama.
Sam je s Mattom Groeningom i Jamesom L. Brooksom stvorio animiranu TV seriju Simpsoni 1989. godine, a iz projekta se povukao samo četiri godine kasnije zbog loših odnosa s Mattom no ostao je izvršni producent. Za svoj rad na kultnoj TV seriji i The Tracy Ullman Showu osvojio je ukupno 9 Emmyja.
Sukreator Simpsona bio je u braku s glumicom Jennifer Tilly od 1984. do 1991., a nakon razvoda su ostali prijatelji.
U intervjuu prošle godine Sam je rekao da, unatoč dijagnozi, ostaje pozitivan jer je okružen ljudima koji ga vole, brinu o njemu i za njega bi sve učinili. Kazao je i da je to dobar osjećaj i da ga čini sretnim i spokojnim.